注射用紫杉醇(白蛋白结合型)说明书

【药品名称】

通用名：注射用紫杉醇(白蛋白结合型)

商品名：注射用紫杉醇(白蛋白结合型)

【生产企业】

江苏恒瑞医药股份有限公司

【成份】

每瓶含紫杉醇100mg及人血白蛋白约900mg，紫杉醇是本品活性成分，人血白蛋白起分散、稳定和运载主药作用。

紫杉醇的化学名称：5β，20环氧-1，2α，4.7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4.10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R，3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。

分子式： C₄₇H₅₁NO₁₄

分子量： 853.91

【作用与适应症】

适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。

【规格】

100mg

【用法用量】

对联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌患者，建议使用剂量260mg/m²，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。

肝功能异常：

.不论适应症为何，无需对轻度肝功能异常患者(总胆红素> ULN至≤1.5xULN，且天冬氨酸氨基转移酶[AST]≤10xULN)进行剂量调整。

与肝功能正常的患者使用相同剂量。

对于治疗中度至重度肝功能异常(总胆红素> 1.5xULN至≤SxULN以及AST≤ 10xULN）的转移性乳腺癌患者，推荐降低剂量。

如果患者对后续至少2个疗程的治疗耐受，减低的剂量或许可以增加至肝功能正常的乳腺癌患者的使用剂量。

对于总胆红素>5xULN或AST>10xULN的患者，由于缺乏足够的数据，不论任何适应症的患者均禁止使用本品。

对于初始剂量的调整推荐下表1。

表1：肝功能异常患者的推荐初始剂量

a 推荐剂量仅针对第一个疗程。后续疗程的剂量调整需求应参考个体耐受程度 。

b 若患者接受两个疗程的较低剂量的治疗可耐受，则在后续的疗程中可考虑将转移性乳腺癌患者的剂量增加至260mg/m²。

肾功能异常：对轻度至中度肾功能异常(肌酐清除率估算值≥30ml/min至<90m/min)的患者无需进行初始剂量调整。对重度肾功能异常或终末期肾病(肌酐清除率估算值<30 ml/min)的患者。尚无充分的数据推荐用药剂量(见【药代动力学】)。在随机对照试验中，排除了血肌酐> 2mg/dL的患者。

降低剂量：治疗期间如患者出现重度中性粒细胞减少( ANC < 500/mm³持续1周或1周以上)或出现重度感觉神经毒性则应将后续疗程的剂量减到220mg/m²。如再次出现上述重度中性粒细胞减少或重度感觉神经毒性则应再将随后的剂量进一步减到180mg/m²。对于出现3级感觉神经毒性的患者应暂停给药，待神经毒性恢复至≤2级后方可继续治疗，井在后续治疗时需降低剂量。

药物配制和给药注意事项：本品是一种细胞毒类抗癌药物，与其他有潜在毒性的紫杉醇类化合物一样，应小心处理，建议藏手套进行操作。如皮肤接触到本品(冻干粉或已溶解的悬浮液)，应立即用肥皂和水彻底冲洗。局都接触后的症状可能包括制痛、烧灼感和红肿， 如粘膜按触了本品，应用流动水彻底冲洗。

建议在静脉滴注过程中，对注射都位密切观察、警惕任何可能出现的血管渗漏现象，按照要求，应将滴注时间控制在30分钟，以减少与滴注相关的局部反应。(见【注意事项】）。

预处理：本品给药前不需给予患者抗过敏药预处理。

静脉滴注前药物配制：本品在分散溶解前是一种无菌冻干块状物或粉末，为避免发生错误，在分散溶解前请仟细阅读以下药物配制指导：

在无菌操作下。每瓶用0.9%氯化钠注射液20oml分散溶解。

用无菌注射器将0.9%氧化钠注时液20ml沿瓶内壁缓慢注入，时间不应少于1分钟。

请勿将0.9%氧化钠注射液直接注射到冻干块/粉上，以免形成泡沫。

注入完成后，让药瓶静置至少5分钟。以保证冻干块粉完全浸透。

轻轻地摇动药瓶或缓慢地将药瓶上下倒置至少2分钟，让瓶内所有冻干块/粉完全分散溶解，避免形成泡沫。

如产生泡沫，静止放置15分钟，直到泡沫消退。

分散溶解后每毫升县浮液含5mg紫杉醇。

准确计算每位患者总给药容积，并缓慢地从瓶中的复溶混悬液中抽取所需的给药体积至注射器中：

总给药容积(ml) =总剂量(mg)÷5 (mg/ml )

分散溶解后瓶内溶液应为乳白色、无可见颗粒的匀质液体。如能现察到颗粒物则应再次轻轻地将药瓶上下倒置，以确保滴注前完全分散溶解，无可见颗粒物。如发现沉淀则应将药液丢弃。

按计算的给药容积准确抽取所需的县浮液注入到新的、无菌聚氯乙烯(PVC)或非PVC输液袋中进行静脉滴注。

本品在配制及滴注中不必使用特殊的不含二-(2-乙基已基)邻苯二甲酸酯(DEHP)的输液装置。使用含有硅油作为润滑剂的医疗装置(即注射器和输液袋)复溶和注射时可能导致药液有蛋白析出。

在给药前目测检查IV袋中的复溶混悬液。若观察到析出蛋白，将复溶后的混悬液经15um滤器过滤。不可使用孔径小于15um的滤器。

任何经血管使用的药物，在溶液及容器可观察的条件下，使用前都应以肉眼仔细检查溶液中有无可见颗粒物和颜色改变。

稳定性：本品原包装未开瓶在20℃~30℃温度范围内储存到标签上所注明的日期之前是稳定的。冰冻或冷藏都不会对产品的稳定性造成不良影响。

分散溶解后瓶中悬浮液的稳定性:本品分散溶解后应立刻使用，但如有需要而未能立即使用时，将含悬浮液的药瓶放回原包装中以避免光照并放在2℃~ 8℃冰箱内，最长可保存8小时。

分散溶解后输液袋中悬浮液的稳定性：按要求配制的悬浮液从药瓶中转移到输液袋后应立即使用。在室温(20℃~25℃)和室内光照条件下输液袋中悬浮液可保存8小时。

丢弃任何未用完的药液。

【副作用与不良反应】

由于开展临床试验的条件差异很大，试验中所观察到的药物不良反应发生率不能与其他药物的临床试验中所见的不良反应发生率直接比较。也许无法反映实际治疗中的不良反应发生率。

最常见的不良反应(≥20%) 为脱发、中性粒细胞减少、感觉神经毒性 、心电图异常、疲劳/乏力、肌肉痛/关节痛。AST水平升高、碱性磷酸酶水平升高、贫血、恶心、感染和腹泻。

1. 临床试验的安全性总结

在欧美及中国转移性乳腺癌患者使用本品或紫杉醇注射液的随机对照临床试验中发生的重要不良事件见表2。

表2：每三周给药随机对照临床试验中的重要不良事件发生率^a

a：根据最差情况分析

b：注射用紫杉醇(白蛋白结合型) 260mg/m²/静脉30分钟

c：紫杉醇注射液175mg/m²静脉3小时给药

d：紫杉醇注射液组给药前使用抗过敏预处理

e：包括给药当日发生与治疗相关的过敏反应，如面部潮红、呼吸困难，胸痛、低血压、皮疹

f:至少3级的重度不良事件

g：在给药时出现

ND：无资料

全身各系统出现的不良事件：

血液学：本品临床试验中报告了贫血、骨髓抑制、血小板减少、中性粒细胞减少和中性粒细胞减少伴发热。中性粒细胞减少与给药剂量相关且可恢复至正常。在转移性乳腺癌患者的随机对照临床试验中，注射用紫杉醇(白蛋白结合型)组给药剂量为260mg/m²，每3周给药一次；紫杉醇注射液组给药剂量为175 mg/m²，每3周给药一次。欧美患者本品治疗后中性粒细胞计数低于500/mm³（4级0发生率为9%，紫杉醇注射液组治疗后4级中性粒细胞减少发生率为22%。中国患者本品治疗后及紫杉醇注射液治疗后4级中性粒细胞减少发生率均为7%。

感染：念珠菌感染、注射部位感染口腔念珠菌感染、呼吸道感染和肺炎是最常见的感染并发症。<1%患者出现败血症和中性粒细胞减少性败血症。

过敏反应：本品临床试验中曾报告过敏反应。在欧美患者进行的随机对照临床试验中，本品给药当天有患者出现1级或2级过敏反应，表现为呼吸困难发生率1%)，皮肤潮红、低血压、胸痛和心律不齐(发生率均<1%)在中国进行的随机对照临床试验中，3%患者在本品给药当天出现1级或2级皮肤反应，表现为皮肤瘙痒、皮疹。尚无对紫杉醇或人血白蛋白有过敏史的患者使用本品死的报告，同样可能见于本品的治疗。

胃肠道：本品治疗后有肠梗阻、肠穿孔、胰腺炎和缺血性结肠炎的报告。有报道表明患者使用紫杉醇注射液单药治疗或联合化疗，即使同时辅用C-CSF，也可出现因中性粒细胞减少引起的小肠结肠炎(盲肠炎)。

注射部位反应：有报告出现本品渗漏。考虑到可能出现的药液渗漏，建议在给药过程中密切观察注射部位的反应。

紫杉醇注射液安全性持续监测中，曾有如静脉炎、蜂窝织炎、皮肤硬结、表皮脱落、环死和纤维化的重度不良事件报告。注射部位反应可能在长时间滴注过程中出现，或在给药后1周至10天才延迟出现。因注射部位出现血管渗漏而更换紫杉醇注射液给药部位后，在原注射部位仍重新出现血管滲漏的情况(即“复发”)也有报告。

其他临床事件：有患者报告本品用药后出现皮肤反应，其中包括全身性皮疹、丘斑疹及红斑。另外，有患者报告出现光敏反应、放疗回忆现象，以及在某些曾使用过卡培他滨的患者中报告出现掌跖痛性红斑。此外也有Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的报告。

此外紫杉醇注射液安全性持续监测中还有结膜炎和致泪液分泌增多的报告。

3. 意外接触

尚未收到意外接触本品的报告。但曾有文献报道吸入紫杉醇后出现呼吸困难、胸痛、眼灼痛、咽痛和恶心。局部接触可能会出现刺痛、烧灼感和局部红肿。

【禁忌】

治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于1500/mm³，不应给予本品治疗。对紫杉醇或人血白蛋白过敏的患者，禁用本品。

【注意事项】

血液学骨髓抑制(主要是中性粒细胞减少）是剂呈依赖性和剂量毒性。治疗前如患者的外周血中性粒细胞数低于1500/mm³不应给药。

为监测患者在给药期间可能出现的骨髓毒性。应定期进行外周血细胞计数检查。在患者中性粒细胞数恢复至1500/mm³且血小板数＞100，000/mm³时。可继续给药。治疗期间如出现重度的中性粒细胞减少(低于500/mm³达7日或更长时间)，应在后续治疗时降低给药剂量(见【用法用量】)。

神经系统：使用本品后可出现周围神经毒性。一般1级或2级周围神经毒性不需调整剂量，出现3级周围神经毒性需要停止治疗，直到恢复至2级或小于2级，并在后续治疗中需降低用药剂量(见【用法用量】)。

肝功能异常：由于紫杉醇的暴露量和毒性可因肝功能异常而增加，对肝功能异常的患者进行本品治疗时应谨慎。( 见【用法用量】【注意事项】和【药代动力学】)。

肝功能异常患者的中毒(尤其是发生骨髓抑制)风险可能增加；应密切监测这些患者防止发展为严重骨髓抑制。不推荐总胆红素>5xULN或AST>10xULN的患者使用本品。

重度超敏反应：发生重度的超敏反应罕见，包括非常罕见的致死性过敏反应事件。如果患者接受本品治疗曾发生重度超敏反应，则不应再次使用本品。

男性患者用药：男性患者如接受本品治疗，建议其在治疗期间采取避孕措施。

人血白蛋白：本品含有源自人血的血清白蛋白，但由于对献血者的严格筛选和生产过程中的严格质量控制通过本品治疗而感染病毒性疾病的风险极低，感染克-雅综合征(CJD)的理论风险也极低。至今为止未见有感染病毒或克雅病的病倒报告。

对驾驶和机器操作能力的影响：疲劳、嗜睡和不适等不良事件可能会对驾驶和机器操作造成影响。

【药物相互作用】

未进行本品的药物相互作用研究。

紫杉醇是由细胞色素CYP2C8和CYP3A4代谢。由于未进行本品的药物相互作用研究，当本品与已知的细胞色素CYP2C8和CYP3A4抑制剂（如酮康唑和其他咪唑类抗真菌药物、红霉素、氟西汀、吉非贝齐、西咪替丁、利托那韦、沙奎那韦、茚地那韦和奈非那韦）或诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英、依法韦仑、奈韦拉平）联合使用时应提高警惕（见【药代动力学】）。

【包装】

中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，1瓶/盒。

【药物分类】

紫杉烷类